מאת: ד"ר עפר רתם, מנהל מרפאות חוץ במערך האונקולוגי, ורופא בכיר ביחידה לאונקולוגיה של השד, ובמרפאה לאונקולוגיה של בית החזה, מרכז דוידוף לסרטן, מרכז רפואי רבין

סרטן השד הינו הסרטן הנפוץ ביותר בנשים, והגורם השכיח ביותר לתמותה מסרטן בקרב נשים בישראל. שיעור ההישרדות לאחר 5 שנים עומד על 100% במחלה מקומית, 85% במחלה אזורית ו-30% במחלה מפושטת. סרטן השד מאופיין כמחלה הטרוגנית מבחינה גנטית וקלינית עם תתי סוגים שונים.
-ER+/HER2 הינו תת הסוג הנפוץ ביותר ומהווה כ-70% מסרטן השד בנשים, עם שכיחות גבוהה יותר בנשים פוסט מנופאוזליות. למרות שנוכחות של רצפטורים הורמונליים מהווה פקטור פרוגנוסטי חיובי, רוב החולות בשלב מחלה מתקדם, יחוו, בסופו של דבר, התקדמות מחלה תחת טיפול הורמונלי מיטבי.

נכון להיום, הטיפול הסטנדרטי המומלץ בקו הראשון לקבוצת חולות זו הינו טיפול סיסטמי משולב הכולל טיפול הורמונלי (תרופות ממשפחת מעכבי ארומטאז או פולבסטרנט) בשילוב עם טיפול ביולוגי מסוג  מעכבי CDK4/6.

אולם, עם התקדמות המחלה, אופציות הטיפול מוגבלות. ההמלצה הקיימת כיום הינה להמשיך בטיפולים הורמונליים שונים (מעכבי ארומטאז, פולבטסטרנט, טמוקסיפן)  עד למיצוי האופציות הזמינות, וכל עוד אין משבר ויסצרלי, לפני שעוברים לטיפול באמצעות כימותרפיה. גם בקווים מתקדמים ישנן קומבינציות שונות שניתן לתת, בעיקר טיפול הורמונלי + אפיניטור (מעכב mTOR) או טיפול הורמונלי + אלפליסיב (מעכב PIK3CA, למטופלות עם מוטציית PIK3CA).

העמידות לטיפולים אנדוקריניים מהווה אתגר משמעותי בחולות סרטן שד גרורתי מסוג -ER+/HER2 ולמרות ההתקדמות והחידושים שחלו עם השנים בתחום, בעיקר בזכות כניסת התרופות ממשפחת מעכבי CDK4/6 לשוק, עדיין יש צורך בהרחבת ארסנל הטיפולים.

כחלק מעידן "הרפואה המותאמת אישית", מחקרים רבים בדקו, ובודקים, את הסיבה להתפתחות עמידות לטיפולים מסוימים בסרטן השד. במסגרת מחקרים אלה, אובחנה המוטציה בגן ESR1 כאחת מהסיבות לעמידות לטיפולים הורמונליים. מוטציה זו מוכרת למדע מזה מספר שנים, אך רק לאחרונה, מספר מחקרים הראו את חלקה בעמידות לטיפולים השונים, ואת משמעותה הקלינית.

ESR1 הינו גן המקודד לרצפטור לאסטרוגן (ERα) ובעל תפקיד משמעותי בהתפתחות של עמידות לטיפולים אנדוקריניים. מוטציות ב-ESR1 מביאות לשפעול הרצפטור לאסטרוגן (ER) ללא תלות בנוכחות אסטרוגן וכתוצאה מכך, הן מייצבות את הרצפטור במצב פעיל, מורידות את האפיניות לליגנד של הרצפטור ומביאות לעלייה בשגשוג התאים ועמידות בפני הטיפולים האנדוקריניים.

המוטציות הינן מוטציות נקודתיות הנמצאות ב-LBDי(Ligand-Binding Domain) והן נרכשות ומתפתחות לאחר טיפולים אנדוקריניים. שכיחות המוטציה מוערכת ב-20-40% מהחולות בסרטן שד מתקדם, שטופלו במעכבי ארומטאז. למעשה, ניתן לומר שמוטציות בגן ל-ESR1 מתרחשות כמעט באופן אקסקלוסיבי לאחר טיפול במעכבי ארומטאז בשלב מחלה גרורתית.

ישנן מספר טכנולוגיות שיכולות לזהות מוטציות מסוג ESR1 בסרטן שד גרורתי. בדיקות לזיהוי המוטציות כוללות NGSי(next-generation sequencing) ו-ddPCRי(droplet digital PCR), כאשר ההמלצה היא לבצע את הדגימה על ביופסיה נוזלית – בדיקת דם המאתרת שינויים ב-DNA של הגידול הנמצא בזרם הדם (Circulating tumor DNA - ctDNA) לאחר מיצוי כל קו טיפולי.

סרטן שד גרורתי מסוג HR+ אשר פיתח מוטצייה מסוג ESR1,למעשה עמיד לטיפולים הורמנליים מסוג מעכבי ארומטאז, האופציות הטיפוליות ההורמונליות במקרים אלה כוללות תרופות ממשפחת SERDי(selective estrogen receptor degrader) כגון פסלודקס, או SERMי(Selective estrogen receptor modulators), כגון טמוקסיפן.

בשנים האחרונות, תרופות חדשות ממשפחת ה-SERD וה-SERM נכנסו לשלבים מתקדמים של מחקרים קליניים, וחלקן אף אושרו לשימוש. התרופות מהדור החדש מתאפיינות ביעילות גבוהה, בדרך מתן נוחה (תרופות פומיות, בניגוד לפולבסטרנט, הניתנת כזריקה אחת לחודש), ובפרופיל ת"ל נוח.

לסיכום, SERD אוראלי הינה אופציית טיפול חדשה נוספת ואפקטיבית עבור נשים פוסט-מנופאוזליות וגברים עם סרטן שד גרורתי מסוג -ER+/HER2  שפיתחו מוטציית עמידות נרכשת מסוג ESR1, וטופלו במעכבי CDK. שימוש בבדיקה ולידית, בזמן הנכון, הינה הדרך לזיהוי מוטציות בגן ל-ESR1, המאפשרת לזהות את החולים בעלי פוטנציאל להפיק את התועלת המרבית מטיפול חדש זה.

המאמר מוגש בחסות סטמליין ישראל בע"מ והאמור בו הוא באחריות המחבר. המידע הכלול במאמר מובא לידיעה בלבד ואין בו כדי לעודד שימוש בתכשיר כלשהו.

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה